L'attrice, prima di raggiungere il successo al cinema, faceva parte del cast del programma
Ora è attrice ma l’esordio è stato in televisione. Claudia Gerini comincia con il programma “Primadonna”, nel 1991, in cui conduce un gioco telefonico. Poco dopo entra nel cast di “Non è la Rai”, andato in onda dal 1991 al 1995. Dopo alcuni piccoli ruoli cinematografici, raggiunge il successo con due film diretti da Carlo Verdone, Viaggi di nozze (1995) e Sono pazzo di Iris Blond (1996).
Seguono numerose pellicole e collaborazioni, fra cui quella con Giuseppe Tornatore per La Sconosciuta (2006) e Nero bifamiliare di Federico Zampaglione, suo compagno fino al 2016. Nel 1017 ha vinto il David di Donatello come miglior attrice non protagonista per Ammore e malavita.